Sau khi tốt nghiệp, Hirota gia nhập Bộ Ngoại giao để bắt đầu sự nghiệp ngoại giao, và phục vụ trong một số cơ quan ở nước ngoài. Năm 1923, ông trở thành giám đốc của Vụ châu Âu và Mĩ trong Bộ Ngoại giao. Sau khi phục vụ một bộ trưởng đến Hà Lan, ông là đại sứ tại Liên Xô giai đoạn 1928-1932.

Ông trở thành Bộ trưởng Ngoại giao năm 1933, trong nội các của Thủ tướng Saitō Makoto chỉ ngay sau khi Nhật Bản rút khỏi Hội Quốc Liên Ông vẫn giữ vị trí này trong nội các tiếp theo của thủ tướng Okada Keisuke.

Khi làm Bộ trưởng Ngoại giao, Hirota đã thương lượng mua bán tuyến đường sắt Đông Trung Hoa trong Mãn Châu từ sở hữu của Nga. Ông cũng đã ban hành Hirota Sangensoku (Ba nguyên tắc của Hirota) ngày 28 Tháng 10 năm 1935, khi tuyên bố dứt khoát về vai trò của Nhật Bản đối với Trung Quốc: thành lập khối Mãn Châu Nhật Bản-Trung Quốc, một tổ chức chung giữa Trung-Nhật nhằm chống lại sự lây lan của chủ nghĩa cộng sản, và đàn áp các hoạt động chống Nhật ở Trung Quốc.[1]